Efeito colateral do Efavirenz é raro, mas grave

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O tratamento com Efavirenz tem sido associado com complicações de fígado que são raras, mas graves quando ocorrem, entre pacientes recebendo terapia antirretroviral na África do Sul. Em um documento escrito para a AIDS, os investigadores constataram três padrões de lesão hepática causada por medicamentos (DILI – drug-induced liver injury), a mais grave das quais envolveu necrose com altas elevações de transaminases (ALT/AST) e icterícia que é o amarelamento da pele As taxas de mortalidade foram altas.

“Observamos três padrões de lesão, a mais grave sendo a necrose submaciça,” comentam os autores. “Uma alta contagem de CD4+ de base parece predizer o risco de necrose submaciça, com sexo feminino e idade mais tenra sendo fatores adicionais.”
fígado

Os investigadores ficaram especialmente preocupados pela séria gravidade e mortes causadas pelo efeito colateral, e reforçam: “é importante que médicos estejam cientes deste fenômeno e tratem de rapidamente suspender o uso do Efavirenz caso esta condição esteja sendo cogitada.”

Mias de 3 milhões de pacientes na África do Sul já iniciaram a TARV (terapia antirretroviral). Em 2013 as diretrizes foram corrigidas para recomendar efavirenz/emtricitabina/tenofovir (veja o 3 em 1 do Brasil) como uma dose fixa em primeira linha. As diretrizes foram novamente modificadas em 2015 para recomendar o início da terapia no patamar de CD4 de 500 células/mm3. Terapia antirretroviral baseada em Efavirenz também é recomendada para mulheres grávidas virgens de tratamento na África do Sul.

Todos os anos, algumas centenas de milhares de pessoas na África do Sul agora iniciam terapia antirretroviral baseada no Efavirenz.

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O Efavirenz é um inibidor da transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo. A Nevirapina também pertence a esta classe de antirretrovirais e tem sido associada a efeitos colaterais hepáticos.

Há evidência ainda de que iniciar a terapia com Efavirenz possa envolver toxicidade no fígado, com um estudo encontrando uma taxa de 7.7 por 100 anos-pessoa.

Agora um time de investigadores identificou um novo e grave tipo de lesão hepática induzida por medicamento causada pelo efavirenz.

A série de casos compreendeu 81 pacientes (50 retrospectivos, 31 prospectivos) com uma média de 34 anos de idade. A maioria (86%) eram negros, os outros de ancestralidade mista. A maior parte (73%) eram mulheres. No grupo prospectivo, 58% estavam grávidas ao iniciar o tratamento.

A média de contagem CD4 ao iniciar a terapia era de aproximadamente 350 células/mm3.

Causas tradicionais de lesão hepática foram excluídas.

Três pacientes eram positivos para HBsAg e negativas para HBeAg mas a histologia hepática era consistente com hepatotoxicidade por tratamento e não lesão hepática causada pelo vírus da hepatite B.

Uma paciente tinha anticorpos para o vírus da Hepatite C (HCV) mas tinha RNA HCV negativo.

Não houve casos de tuberculose por conta de reação de reconstituição imune.
Nenhum dos pacientes teve rash, ou exantema, severo associado com toxicidade hepática relacionada a nevirapina.

Um total de 73 pacientes tiveram biópsias feitas de seus fígados, e três padrões distintos de lesão hepática medicamentosa foram identificadas.

Hepatite não específica associada com graus 1-2 de elevações em ALT/AST (17 pacientes).

Hepatite colestática mista associada com graus 2-3 de elevações em ALT/AST, fosfatase alcalina e transpeptidase gamaglutamil e icterícia leve a moderada (20 pacientes).

Necrose submaciça com elevações de grau 4 em ALT/AST, icterícia severa e coagulação sanguínea prejudicada (36 pacientes).

O dano mais grave ao fígado foi a necrose submaciça, envolvendo necrose zonal e panzonal com um padrão imuno-alérgico de células inflamatórias.

Os números de ALT/AST eram significativamente mais elevados com necrose submaciça (ALT 679 vs. 101 vs. 114 ui/l, p < 0.0001) como a icterícia (bilirubina total 232 vs. 86 vs. 8 mmol/l, p = 0.0003) comparado com outras formas de lesão hepática.

Três fatores de risco estavam associados com a forma mais grave de lesão hepática.

Contagem de células CD4 acima de 350 células/mm3 (OR = 9.4; 95% CI, 2.5-35.8, p < 0.001).
Gênero feminino (OR = 9.0; 95% CI, 1.4-59.8, p = 0.023)
Mais jovens (abaixo de 30 anos, p = 0.02).

O padrão misto de lesão hepática foi associado com contagem CD4 abaixo de 350 células/mm3 (p < 0.004) e idade acima de 30 anos (p = 0.036).

Pacientes foram hospitalizados por uma média de 28 dias. A taxa de mortalidade geral foi de 11%, partindo de 6% na coorte retrospectiva e 19% na coorte prospectiva. A maior parte das mortes ocorreu dentro de uma semana após apresentação. Pacientes com necrose submaciça foram tratados com corticoesteróides (baixa dosagem 0.25/kg/dia de prednisona).
A melhora foi lenta e marcadores biomédicos levaram mais de 6 meses para retornar ao normal.

Depois da resolução dos casos, pacientes reiniciaram a terapia antirretroviral com sucesso em uma combinação baseada em inibidores de protease.

“Estes achados têm importantes implicações no desenvolvimento de programas mundiais focados em TARV, onde milhões iniciarão terapias antirretrovirais baseadas em Efavirenz ao passo que critérios para início do tratamento são expandidos,” concluem os autores. “Identificar marcadores que possam predizer o risco de lesão hepática medicamentosa por Efavirenz e o desenvolvimento de estratégias de monitoramento afuniladas (em clínicas e laboratórios) é uma prioridade para pesquisas e políticas.”